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A criação de cemitérios públicos foi uma das medidas de higiene implementadas pelo Liberalismo. Pelo decreto de 21 de setembro de 1835 foi determinado que as câmaras municipais procedessem à construção de cemitérios para que as igrejas deixassem de ser utilizadas para esse fim.
A Câmara Municipal do Porto escolheu o terreno da Quinta do Prado do Bispo para aí instalar o primeiro cemitério público da cidade. Após negociações entre a Câmara e o Bispo, em que interveio a rainha D. Maria II, foi concedida uma parte do terreno da referida quinta para nele se fazer o cemitério, tendo a Mitra sido indemnizada pela autarquia. A 13 de outubro de 1838, dá-se a transferência do domínio e propriedade desta parte da quinta para a Câmara do Porto e, um ano mais tarde, iniciam-se as obras de construção. O cemitério foi subdividido em parcelas retangulares. A inacabada igreja de São Vitor, existente no recinto do cemitério, foi transformada em capela mortuária. De planta octogonal, este edifício religioso foi decorado em estilo neoclássico.
Em dezembro de 1839, tem lugar a bênção e abertura do Cemitério do Prado do Repouso. Durante a cerimónia foi feita a trasladação dos restos mortais de Francisco de Almada e Mendonça que jaziam na capela-mor da Igreja da Santa Casa da Misericórdia do Porto para o novo cemitério.
Em meados do século XIX, algumas irmandades negociaram com a câmara a aquisição de secções no Prado do Repouso, tendo sido a Misericórdia do Porto a primeira a fazê-lo. Na década de 1860-1870, outras secções privativas, da Confraria do Santíssimo Sacramento de Santo Ildefonso, da Ordem do Terço e dos cidadãos não católicos, foram instaladas no cemitério.
Na secção pertencente à irmandade da Misericórdia ergue-se o túmulo que encerra as cinzas dos Mártires da Pátria executados em 1829. Encontra-se também neste cemitério, o monumento-túmulo que a Associação de Beneficência 31 de janeiro mandou construir para receber as ossadas dos que faleceram combatendo pela República em 1891, obra executada pelo escultor Carvalho Figueira.